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Científicos mexicanos diseñan proteínas sintéticas

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Por Carmen Báez

Ciudad de México. 18 de abril de 2018 (Agencia Informativa Conacyt).- Tres científicos mexicanos formaron parte de un grupo de investigación que creó y documentó un nuevo método de alto rendimiento para producir miles de proteínas sintéticas, bajo la dirección de David Baker, titular del Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington, Estados Unidos.

 

En el proyecto, participaron Daniel Adriano Silva Manzano, investigador posdoctoral becado por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (Conacyt) en la Universidad de Washington, así como Daniel Alejandro Fernández Velasco, doctor en investigación biomédica básica, y Renan Vergara Gutiérrez, estudiante del doctorado en ciencias bioquímicas, ambos pertenecientes al Laboratorio de Fisicoquímica e Ingeniería de Proteínas de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM).

Los científicos mexicanos colaboraron en la creación de proteínas de novo que interactúan con la toxina del botulismo y la hemaglutinina de la influenza H1. Las proteínas de novo son aquellas moléculas que tienen una secuencia de aminoácidos que no existe en la naturaleza, es decir, que son sintéticas y desarrolladas íntegramente a partir de una plataforma informática.

De manera tradicional, las proteínas se aíslan de organismos (como bacterias u hongos) y luego se utilizan como agentes terapéuticos, pero los recientes avances en el diseño computacional permiten generar proteínas sintéticas con nuevas funciones o mejorar las características de las proteínas naturales con fines médicos y biotecnológicos. La primera vez que se diseñó una proteína por computadora fue en 2003. A partir de entonces se ha reportado el diseño computacional de mas de 20 proteínas diferentes.

Metodología para el diseño de proteínas de novo para influenza y botulismo

A través de la plataforma informática Rosetta, desarrollada por el doctor David Baker y colaboradores, los investigadores diseñaron el esqueleto (estructura) de la proteína.

Con el conocimiento previo de la estructura de la neurotoxina que causa el botulismo y las proteínas exteriores del virus de la influenza, resulta factible para los investigadores el diseño de una proteína que se una a aquellas que ocasionan el daño, en este caso, los virus PR8 y CA09 de la influenza y la toxina BoNT-B del botulismo.

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“El programa permite encontrar una estructura complementaria capaz de reconocer la proteína que queremos atacar. Primero se diseña el esqueleto de la proteína y luego los detalles de la misma, es decir, las cadenas laterales. Estudiamos la forma externa de la molécula para ver en qué sitio nuestra proteína sintética podría utilizarse para interactuar con otra molécula y atacarla”, dijo Daniel Alejandro Fernández.

Con el sistema fue posible diseñar miles de proteínas que pudieran unirse a la hemaglutinina de la influenza y a la neurotoxina B botulínica.

Una vez diseñadas las proteínas sintéticas, se realizaron experimentos in vivo con ratones de laboratorio para verificar la eficacia de algunas de ellas. Por un lado, los diseños proporcionaron protección profiláctica y terapéutica contra la gripe. Mientras que los diseños para el botulismo impidieron que las toxinas ingresaran a las células cerebrales en animales de laboratorio.

“Los diseños lograron neutralizar los virus PR8 y CA09 del virus de la influenza. La administración intranasal de proteína en ratones logró protegerlos de la infección, con una tasa de supervivencia de 100 por ciento. Por su parte, los diseños realizados para el botulismo evitaron la entrada de la toxina BoNT-B en neuronas corticales de rata, así como la proteólisis de la proteína sinaptobrevina (VAMP2)”, explicó Renan Vergara.

Beneficios de la tecnología

La capacidad de las proteínas sintéticas de realizar interacciones de muy alta afinidad y especificidad con la molécula que se desea atacar, posibilita el desarrollo de fármacos con menos efectos secundarios. Además de ser más estables en comparación con ciertas proteínas naturales como los anticuerpos. Una vez diseñadas se pueden almacenar sin necesidad de refrigeración. A decir de Daniel Alejandro Fernández, lo anterior facilita el manejo de estas proteínas.

“La mayoría de los fármacos que se consumen tiene efectos secundarios porque las proteínas no se pegan directamente en aquellas que queremos atacar o realizar un efecto (por ejemplo, toxina BoNT-B del botulismo), sino en muchas otras; esto causa un gran número de efectos secundarios y entonces a medida que el diseño del fármaco se hace más fino, las moléculas que se utilizan son aquellas que están diseñadas para interactuar con una molécula y no con las demás”, expresa.

 

En el artículo Massively parallel de novo protein design for targeted therapeutics, publicado en la revista Nature, se describe la metodología del diseño computacional.

Tecnología en México

En México, existen varios grupos de investigación que utilizan el softwareRosetta con el objetivo de diseñar proteínas con nuevas funciones y mejorar las características de proteínas naturales.

“Desafortunadamente, montar los métodos necesarios para la selección de diseños que cumplan con las características deseadas requiere de una inversión económica importante, lo cual es una limitante para que el diseño de proteínas alcance un amplio crecimiento en el país”, señaló Renan Vergara.

De acuerdo con Renan Vergara, el diseño de proteínas de novo posibilita el desarrollo de tratamiento para combatir diversas enfermedades. En el caso de las infecciones virales o bacterianas, se pueden desarrollar proteínas que interactúen con las proteínas de la superficie celular implicadas en el proceso de infección e impidan su reconocimiento por parte de los agentes patógenos.

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